Quiénes son las GCKIII
Nuestro laboratorio estudia las quinasas (o cinasas) de la
familia GCKIII. De las 518 quinasas humanas 478 tienen dominios catalíticos de
suficiente homología como para agruparlas en un gran árbol o dendroma. Dentro
de él las quinasas GCKIII se encuadran en la familia de las quinasas Ste20. Son
tres, SOK1/Stk25, Mst3/Stk24 y Mst4. A veces se encuadran con la familia GCKII,
compuesta por Mst1 y Mst2 en las llamadas Mst quinasas.
Las quinasas GCKIII tienen una estructura aparentemente sencilla, que se muestra en la imagen al lado. En su extremo N-terminal tienen su dominio catalítico, que comprende aproximadamente los primeros 290 aminoácidos de su secuencia. Su estructura tridimensional, que está resuelta, es bastante parecida a otras proteínas de la familia. El extremo C terminal se llama regulador porque en los primeros experimentos que se hicieron se vio que cuando se eliminaba el dominio catalítico aumentaba su actividad. En él hay varias secuencias interesantes:
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Dónde están
Las GCKIII son proteínas intracelulares. La mayoría están en el citoplasma formando parte de una estructura llamada STRIPAK, en donde están unidas a una proteína fosfatasa (PP2A) y alguna de sus subunidades (concretamente las striatins). Todavía no sabemos cuál es la función de las GCKIII en el STRIPAK, pero cuando están en ese complejo las quinasas están inactivas con lo que se cree que en realidad el STRIPAK puede ser (en lo que concierne a estas proteínas) un reservorio de quinasas inactivas listas para activarse cuando sea necesario.
Una buena proporción de las GCKIII están también en el complejo de Golgi, en su cara citoplásmica unidas a una proteína llamada GM130. Aquí las proteínas parecen algo más activas. El resto están en distintos sitios de la célula. Aunque parece que en cada uno de ellos están de forma bastante minoritaria, se cree que es en esos sitios donde están las formas activas de las quinasas, y por tanto que es ahí donde realizan muchas de sus funciones. En el laboratorio estamos muy interesado en saber cuáles son esas funciones y qué importancia biológica y biomédica tienen y dedicamos una buena parte de nuestros esfuerzos a ese estudio. De hecho hemos propuesto una secuencia de activación para estas proteínas que se resume en la figura de al lado. |
Qué hacen
Sabemos varias de las cosas que hacen estas proteínas, aunque faltan muchas funciones por descubrir y sobre todo todavía no tenemos una imagen general clara de su papel en la célula.
- Sabemos que las tres quinasas se activan cuando una célula se estresa, por ejemplo cuando se acumula un exceso de radicales libres. Dos de ellas (Mst3 y SOK1) contribuyen a que la célula se muera y la otra en cambio (Mst4) tiene un efecto protector.
- También sabemos que tienen un papel en la regulación del citoesqueleto celular, y de hecho son importantes para que el Golgi tenga su forma habitual y para formar el borde en cepillo que tienen algunas células epiteliales como las intestinales. También regulan la contracción celular, modulando la fosforilación de la cadena ligera de la miosina.
- Además parecen estar implicadas en regular cómo las células se adhieren a la matriz extracelular.
CCM3, las células endoteliales y los factores de pluripotencia
CCM3 se une al extremo C-terminal de las GCKIII, y es importante para su función. La mutación del gen que la codifica hace que las células endoteliales no se comporten de forma adecuada, y no formen tubos sino grandes cavernas, lo que da lugar a la enfermedad llamada cavernomatosis.
La ausencia de CCM3 además hace que un factor de transcripción importante en el mantenimiento de las células madre aumente su expresión, lo que lo implica en la diferenciación celular.
La ausencia de CCM3 además hace que un factor de transcripción importante en el mantenimiento de las células madre aumente su expresión, lo que lo implica en la diferenciación celular.