Artículos publicados sobre cavernomas
Somatic MAP3K3 mutation defines a subclass of cerebral cavernous malformation. Weng et al. Am J Hum Genet. Volume 108, ISSUE 5, P942-950 (2021).
Artículo muy interesante, que muestra que muchos cavernomas espontáneos tienen mutaciones no de los genes CCM sino de la kinasa MAP3K3, que además son activadoras. Dado que la ausencia de genes CCM induce la activación de MAP3K3, este resultado muestra que se pueden producir cavernomas activando MAP3K3 de otra forma, lo que sitúa esta activación en un papel central en la génesis de las lesiones.
PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanism. Ren et al, Nature 594, 271–276 (2021)
Artículo rompedor en el que se muestra que muchas lesiones cavernomatosas tienen, además de mutaciones en genes CCMs, mutaciones activantes en el gen PIK3CA, que hace que las células tengan actividad PI3K derregulada y proliferen en exceso. Abre la puerta a utilizar fármacos inhibidores de PI3K, como la rapamicina, para evitar el crecimiento excesivo de los cavernomas.
Astrocytes propel neurovascular dysfunction during cerebral cavernous malformation lesion formation. Lopez-Ramirez et al. JCI 2021. doi: 10.1172/JCI139570.Artículo en el que se describe el papel de los astrocitos fibrosos en la fisiopatología de los cavernomas. El endotelio anormal que origina la lesión produce un exceso de NO, que estimula HIF1alfa en los astrocitos, lo que a su vez lleva a la producción de VEGF que actúa sobre las propias células endoteliales estimulando su proliferación.
Mapping endothelial-cell diversity in cerebral cavernous malformations at single-cell resolution. Orsenigo et al. Elife. 2020 Nov 3;9:e61413. doi: 10.7554/eLife.61413.
Análisis scRNAseq de cavernomas desarrollados en ratones. Se ve que las células del cluster venoso y venoso capilar tienen más cambios de expresión si son deficientes para CCM3. Las que menos, el endotelio arterial. Las células deficientes en CCM3 ko son más mitogénicas, más tip cells y menos diferenciadas.
Caveolae-mediated Tie2 signaling contributes to CCM pathogenesis in a brain endothelial cell-specific Pdcd10-deficient mouse model.
Zhou et al, Nat Commun. 2021 Jan 25;12(1):504. doi: 10.1038/s41467-020-20774-0.
La falta de CCM3 provoca la formación de un exceso de caveolas en la membrana. Esto hace que esté alterado el tráfico de Tie2 y que aumente su vida media, lo que tiene consecuencias en la patogénesis de las lesiones, porque la inhibición de Tie2 revierte fenotipo de cavernomas.
Biallelic CCM3 mutations cause a clonogenic survival advantage and endothelial cell stiffening. Schwefel et al, J. Cell Mol Med. doi: 10.1111/jcmm.14075.
A pesar de que las células de las malformaciones cavernosas se caracterizan por tener una forma anormal, se habían hecho pocos estudios sobre las consecuencias físicas de la falta de un gen CCM. Eso es precisamente lo que hace este artículo con CCM3, y encuentra que las células se vuelven más rígidas. Además, esto pasa cuando CCM3 falta durante varios días, no de forma inmediata.
Synopsis of Guidelines for the Clinical Management of Cerebral Cavernous Malformations: Consensus Recommendations Based on Systematic Literature Review by the Angioma Alliance Scientific Advisory Board Clinical Experts Panel. Akers et al, Neurosurgery. 2017 May 1;80(5):665-680. doi: 10.1093/neuros/nyx091.
Artículo importante de la asociación americana de cavernomas (The Angioma Alliance) donde se definen las recomendaciones para el manejo clínico de estas malformaciones. Tienen una versión más amplia aquí.
Deregulated TGF-β/BMP Signaling in Vascular Malformations. Cunha et al, Circ Res. 2017 Sep 29;121(8):981-999.
Revisión sobre la importancia de la señalización por los mensajeros TGFbeta y BMP en varios tipos de malformaciones vasculares, incluyendo cavernomas.
Thrombospondin1 (TSP1) replacement prevents cerebral cavernous malformations. López-Ramírez et al, J Exp Med. 2017 Nov 6;214(11):3331-3346. doi: 10.1084/jem.20171178.
La inhibición de la proteína trombospondina, que tiene que ver en la coagulación sanguínea, forma parte del mecanismo por el que la falta del gen CCM1 provoca malformaciones cerebrales. Además, reconstituirla como tal o como un fragmento hace que el desarrollo de cavernomas se enlentezca en modelos animales.
Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations. Tang et al, nature 2017 May 18;545(7654):305-310. doi: 10.1038/nature22075.
Artículo muy interesante que muestra que el grado de estimulación del receptor TLR4 influye en la evolución de los cavernomas en ratones y probablemente en seres humanos. Como la estimulación de TLR4 está relacionada con el microbioma intestinal, el artículo sugiere que el microbioma podría influir en el desarrollo de lesiones en personas con mutaciones en genes CCM. Esperaremos a ver si esa relación entre microbioma y desarrollo de lesiones existe.
Combines HMG-CoA reductase and prenylation inhibition in treatment of CCM. Nishimura et al, 2017. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 May 12. pii: 201702942. doi: 10.1073/pnas.1702942114.
Propuesta de un tratamiento combinado de fluvastatin y zoledronato que inhibe el desarrollo de cavernomas en ratones. Falta saber si lo hace en seres humanos y si resulta ser una terapia adecuada.
RhoA Kinase Inhibition With Fasudil Versus Simvastatin in Murine Models of Cerebral Cavernous Malformations. Shenkar et al, Stroke. 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015013
Usando un modelos animal de desarrollo de CCMs, se demuestra que el inhibidor de ROCK1 Fasudil disminuye el número de lesiones que aparece. Curiosamente la sinvastatina, que también puede inhibir ROCK1, no lo hace. Será interesante repasar si Fasudil, que en algunos países se usa en la clínica, tiene algún efecto sobre la progresión de las CCMs en personas.
Somatic MAP3K3 mutation defines a subclass of cerebral cavernous malformation. Weng et al. Am J Hum Genet. Volume 108, ISSUE 5, P942-950 (2021).
Artículo muy interesante, que muestra que muchos cavernomas espontáneos tienen mutaciones no de los genes CCM sino de la kinasa MAP3K3, que además son activadoras. Dado que la ausencia de genes CCM induce la activación de MAP3K3, este resultado muestra que se pueden producir cavernomas activando MAP3K3 de otra forma, lo que sitúa esta activación en un papel central en la génesis de las lesiones.
PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanism. Ren et al, Nature 594, 271–276 (2021)
Artículo rompedor en el que se muestra que muchas lesiones cavernomatosas tienen, además de mutaciones en genes CCMs, mutaciones activantes en el gen PIK3CA, que hace que las células tengan actividad PI3K derregulada y proliferen en exceso. Abre la puerta a utilizar fármacos inhibidores de PI3K, como la rapamicina, para evitar el crecimiento excesivo de los cavernomas.
Astrocytes propel neurovascular dysfunction during cerebral cavernous malformation lesion formation. Lopez-Ramirez et al. JCI 2021. doi: 10.1172/JCI139570.Artículo en el que se describe el papel de los astrocitos fibrosos en la fisiopatología de los cavernomas. El endotelio anormal que origina la lesión produce un exceso de NO, que estimula HIF1alfa en los astrocitos, lo que a su vez lleva a la producción de VEGF que actúa sobre las propias células endoteliales estimulando su proliferación.
Mapping endothelial-cell diversity in cerebral cavernous malformations at single-cell resolution. Orsenigo et al. Elife. 2020 Nov 3;9:e61413. doi: 10.7554/eLife.61413.
Análisis scRNAseq de cavernomas desarrollados en ratones. Se ve que las células del cluster venoso y venoso capilar tienen más cambios de expresión si son deficientes para CCM3. Las que menos, el endotelio arterial. Las células deficientes en CCM3 ko son más mitogénicas, más tip cells y menos diferenciadas.
Caveolae-mediated Tie2 signaling contributes to CCM pathogenesis in a brain endothelial cell-specific Pdcd10-deficient mouse model.
Zhou et al, Nat Commun. 2021 Jan 25;12(1):504. doi: 10.1038/s41467-020-20774-0.
La falta de CCM3 provoca la formación de un exceso de caveolas en la membrana. Esto hace que esté alterado el tráfico de Tie2 y que aumente su vida media, lo que tiene consecuencias en la patogénesis de las lesiones, porque la inhibición de Tie2 revierte fenotipo de cavernomas.
Biallelic CCM3 mutations cause a clonogenic survival advantage and endothelial cell stiffening. Schwefel et al, J. Cell Mol Med. doi: 10.1111/jcmm.14075.
A pesar de que las células de las malformaciones cavernosas se caracterizan por tener una forma anormal, se habían hecho pocos estudios sobre las consecuencias físicas de la falta de un gen CCM. Eso es precisamente lo que hace este artículo con CCM3, y encuentra que las células se vuelven más rígidas. Además, esto pasa cuando CCM3 falta durante varios días, no de forma inmediata.
Synopsis of Guidelines for the Clinical Management of Cerebral Cavernous Malformations: Consensus Recommendations Based on Systematic Literature Review by the Angioma Alliance Scientific Advisory Board Clinical Experts Panel. Akers et al, Neurosurgery. 2017 May 1;80(5):665-680. doi: 10.1093/neuros/nyx091.
Artículo importante de la asociación americana de cavernomas (The Angioma Alliance) donde se definen las recomendaciones para el manejo clínico de estas malformaciones. Tienen una versión más amplia aquí.
Deregulated TGF-β/BMP Signaling in Vascular Malformations. Cunha et al, Circ Res. 2017 Sep 29;121(8):981-999.
Revisión sobre la importancia de la señalización por los mensajeros TGFbeta y BMP en varios tipos de malformaciones vasculares, incluyendo cavernomas.
Thrombospondin1 (TSP1) replacement prevents cerebral cavernous malformations. López-Ramírez et al, J Exp Med. 2017 Nov 6;214(11):3331-3346. doi: 10.1084/jem.20171178.
La inhibición de la proteína trombospondina, que tiene que ver en la coagulación sanguínea, forma parte del mecanismo por el que la falta del gen CCM1 provoca malformaciones cerebrales. Además, reconstituirla como tal o como un fragmento hace que el desarrollo de cavernomas se enlentezca en modelos animales.
Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations. Tang et al, nature 2017 May 18;545(7654):305-310. doi: 10.1038/nature22075.
Artículo muy interesante que muestra que el grado de estimulación del receptor TLR4 influye en la evolución de los cavernomas en ratones y probablemente en seres humanos. Como la estimulación de TLR4 está relacionada con el microbioma intestinal, el artículo sugiere que el microbioma podría influir en el desarrollo de lesiones en personas con mutaciones en genes CCM. Esperaremos a ver si esa relación entre microbioma y desarrollo de lesiones existe.
Combines HMG-CoA reductase and prenylation inhibition in treatment of CCM. Nishimura et al, 2017. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 May 12. pii: 201702942. doi: 10.1073/pnas.1702942114.
Propuesta de un tratamiento combinado de fluvastatin y zoledronato que inhibe el desarrollo de cavernomas en ratones. Falta saber si lo hace en seres humanos y si resulta ser una terapia adecuada.
RhoA Kinase Inhibition With Fasudil Versus Simvastatin in Murine Models of Cerebral Cavernous Malformations. Shenkar et al, Stroke. 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015013
Usando un modelos animal de desarrollo de CCMs, se demuestra que el inhibidor de ROCK1 Fasudil disminuye el número de lesiones que aparece. Curiosamente la sinvastatina, que también puede inhibir ROCK1, no lo hace. Será interesante repasar si Fasudil, que en algunos países se usa en la clínica, tiene algún efecto sobre la progresión de las CCMs en personas.
Endothelial exocytosis of angiopoietin-2 resulting from CCM3 deficiency contributes to cerebral cavernous malformation. Zhou et al, nature medicine 22; 9: 1033-1042. Enlace.
La falta de CCM3 en células endoteliales induce hipersecreción de angiopoyetina 2, y esto contribuye a la progresión de las lesiones. Este artículo añade a la complejidad de la fisiopatología de las CCMs.
La falta de CCM3 en células endoteliales induce hipersecreción de angiopoyetina 2, y esto contribuye a la progresión de las lesiones. Este artículo añade a la complejidad de la fisiopatología de las CCMs.
Micro-CT Imaging Reveals Mekk3 Heterozygosity Prevents Cerebral Cavernous Malformations in Ccm2-Deficient Mice. PLoS ONE 11(8): e0160833. doi:10.1371/journal.pone.0160833
Una nueva técnica para el análisis de lesiones.
Una nueva técnica para el análisis de lesiones.
Propranolol stops progressive multiple cerebral cavernoma in an adult patient. Reinhard et al, J. Neurol. Sci. Journal of the Neurological Sciences 367 (2016) 15–17.
Un artículo sobre un solo caso en el que el tratamiento con propranolol mejora la aparición de CCMs. Harían falta estudios controlados sobre esta posibilidad.
Un artículo sobre un solo caso en el que el tratamiento con propranolol mejora la aparición de CCMs. Harían falta estudios controlados sobre esta posibilidad.
B-Cell Depletion Reduces the Maturation of Cerebral Cavernous Malformations in Murine Models. Shi et al, J Neuroimmune Pharmacol
DOI 10.1007/s11481-016-9670-0
La depleción de linfocitos B mejora la progresión de lesiones. Una vez má, se comprueba que las CCMs tienen un claro componente inflamatorio.
DOI 10.1007/s11481-016-9670-0
La depleción de linfocitos B mejora la progresión de lesiones. Una vez má, se comprueba que las CCMs tienen un claro componente inflamatorio.
Cerebral cavernous malformations arise from endothelial gain of MEKK3-KLF2/4 signalling. Zhou Z et al. Nature. 2016 Mar 30. doi:10.1038/nature17178. Enlace.
La estimulación de Klf2 y Klf4 por ausencia de genes CCM es esencial para el desarrollo de cavernomas. En este artículo se define cuál de los muchos efectos celulares de la falta de uno u otro gen CCM es importante para que se desarrollen las malformaciones vasculares cavernosas. Es la estimulación de los factores de transcripción Klf2 y Klf4. Además describen el camino desde la falta de CCM1 o CCM2 hasta esa estimulación.
La estimulación de Klf2 y Klf4 por ausencia de genes CCM es esencial para el desarrollo de cavernomas. En este artículo se define cuál de los muchos efectos celulares de la falta de uno u otro gen CCM es importante para que se desarrollen las malformaciones vasculares cavernosas. Es la estimulación de los factores de transcripción Klf2 y Klf4. Además describen el camino desde la falta de CCM1 o CCM2 hasta esa estimulación.
B-Cell Depletion Reduces the Maturation of Cerebral Cavernous Malformations in Murine Models. Shi C, et al. J Neuroimmune Pharmacol. 2016 Jun;11(2):369-377. Epub 2016 Apr 16. Enlace
La eliminación de células B reduce el número de malformaciones cavernosas maduras en ratones. Se sabe que las malformaciones cavernosas están rodeadas de una reacción inflamatoria que contiene muchos linfocitos B. En ete artículo se demuestra que su eliminación mediante un anticuerpo monoclonal mejora las lesiones, lo que muestra que la inflamación juega un papel en su evolución, y que esto se puede aprovechar en tratamiento.
La eliminación de células B reduce el número de malformaciones cavernosas maduras en ratones. Se sabe que las malformaciones cavernosas están rodeadas de una reacción inflamatoria que contiene muchos linfocitos B. En ete artículo se demuestra que su eliminación mediante un anticuerpo monoclonal mejora las lesiones, lo que muestra que la inflamación juega un papel en su evolución, y que esto se puede aprovechar en tratamiento.